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2015年全球在研新藥情況分析
發布時間:2015年07月28日   作者:醫藥經濟報   文章來源:醫藥經濟報

    隨著全球醫藥界對疾病致病機制研究的不斷深入,以及藥物作用靶點研究的進一步闡明,越來越多新的活性化合物被發現,新的疾病治療手段被應用于臨床,使得全球新藥研發也呈現出諸多新的特點。因此,應關注哪些疾病治療領域,開發哪些新藥靶點,以及如何通過技術創新來降低新藥研發風險,提高產品盈收回報,已成為業內的焦點問題。通過國際知名咨詢機構Citeline公司的Pharmaprojects/Pipeline數據庫,或許可以幫助我們了解當前全球在研新藥市場的新變化,及時發現新藥研發的新趨勢。

整體規模呈現穩步增長
    
Pharmaprojects/Pipeline數據庫收錄的在研藥品信息,特指那些目前仍處于在研狀態的項目。其中,包括臨床前項目、處于臨床研究及注冊階段的項目,以及增加新適應證的已上市藥物。根據最新數據顯示,截至2015年1月,全球在研新藥數量為12300個,與2014年度的數據11307個相比,同比增幅達8.8%。
    
從2001~2015年數據來看,全球在研新藥數量繼續保持穩定增長態勢,2015年度新藥數量增幅高達8.8%,超過了2014年度的7.9%。從在研藥物數量的變化情況來看,2014年新增項目993個,而2013年新增項目數量僅為828個。當然,在研新藥規模繼續保持平穩增長,也必然會引起研發費用支出的增加。
    
另外,單從藥物數量來看,2015年度在研藥物數量(12300個)約為13年前(2002年度)的兩倍。據此,我們是否可以推測2028年全球在研藥品市場規??梢赃_到24600個呢?這一點是值得懷疑的,因為目前全球在研新藥仍以小分子藥物為主,開發難度逐年增大,所以全球在研藥物市場規模未來可能會出現增速下滑的情況。但是,從近幾年的數據來看,形勢尚為理想,短期內增速應該不會大幅下滑。

臨床階段新藥增幅明顯
    
通過對比2015年度和2014年度同期處于不同研發階段的在研藥物規模后不難發現,2015年度幾乎所有階段的在研藥物,均出現了數量上的穩定增長。據統計,處于Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床階段的藥物數量分別為1666、2151和808個,增幅分別為8.1%、7.0%和8.6%。處于臨床前研究階段的藥物數量為6061個,增幅達10.5%,比2014年度增加了577個,占2015年度新增在研藥物項目比例的58%。處于注冊階段的藥物數量已增長至107個,增幅最大,高達12.6%。

2014~2015年處于不同研究階段的全球在研藥物數量
    
通常認為,在這些數據中,最具價值的應該是處于臨床研究階段的在研藥物情況數據,從中可窺探到未來幾年行業整體發展水平的一些線索。從2015年度的數據來看,處于臨床階段的藥物數量呈現出全線增長態勢:臨床Ⅰ期為8.1%,臨床Ⅱ期為7.0%,臨床Ⅲ期為8.6%。整體來看,臨床研究階段的藥物總數量已增長至4625個,同比增長7.7%。有趣的是,該比例僅次于在研藥物整體的增長速度。
    
回顧往年的臨床試驗數據后發現,與2011~2013年令人失望的數據相比,近兩年處于臨床階段的在研藥物情況有所改善。處于臨床Ⅲ期的藥物數量增幅顯著高于臨床Ⅱ期。這也從側面表明,處于研發后期品種的高流失率情況得到了一定程度的改善。
    
需要注意的一個問題是,2015年度數據同樣顯示了一個明顯有悖于常理的現象:Ⅱ期臨床項目數量明顯高于Ⅰ期臨床項目數量。其實,這是由于數據的“快照”特性造成的,由于藥物通過Ⅰ期臨床研究所需的時間往往會比較短,所以在任意時間段,更多的項目會處于耗時較長的Ⅱ期臨床階段。

大型制藥企業地位穩固
    
對于企業層面的分析,主要是根據目前報道的在研項目數量對業內企業進行排名,列出在研產品數量排名居前25位的公司,即Top 25。
    
排名居前25位的企業,主要是通過收購或兼并小型制藥公司來發展壯大的。但是,2014年發生的并不都是大型的收購和兼并活動。其中一個例子是阿特維斯(Actavis),該企業在2014年收購了Forest Laboratories,這也使得該企業在2015年排名中首次躋身Top25行列。
    
從2015年數據來看,排名居前5位的制藥公司分別為葛蘭素史克、諾華、羅氏、阿斯利康和強生。盡管GSK的業績多少有些喜憂參半,但是其仍然占據了排名的首位,產品數量幾乎沒有什么變化。瑞士制藥巨頭諾華和羅氏公司,分別位居第2、3位,與2014年的排名相比,僅僅是排名位置發生了互換。從自研產品情況來看,諾華是擁有自研產品數量最多的公司,而禮來則是自研產品占比最高的公司。
    
當然,2014年醫藥并購領域最大的新聞當屬阿斯利康成功擊退輝瑞的強勢收購。從數據來看,阿斯利康的產品線規模已經超過了輝瑞,2015年其在研藥物數量同比增長了12.7%,已躍居排名的第4位;而輝瑞排名則下滑至第7位,在研藥物數量降幅達2.9%。輝瑞近年來研發產品線的狀態,似乎只能用“懷才不遇”來形容。當然,從財政實力來看,輝瑞還是更大一些,雖然看起來輝瑞似乎已經輸掉了2014年的競賽,但是誰又能肯定這場對決已經結束了呢?毫無疑問,阿斯利康將會面臨更為嚴峻的形勢,如果幾個后期研發產品失敗,則可能會給其帶來沉重的打擊。

2015年全球制藥企業在研項目數量排名Top 25

    雖然艾伯維公司的排名已從2014年的第12位下滑至2015年的第16位,但其還是進一步細化了從雅培公司拆分出來后的戰略布局。盡管對于排名Top25而言,沒有太多新內容可講,但是將這些制藥巨頭視為一個整體來看的話,其在研藥物數量占整個行業活性藥物數量的比例已增長至10.7%,較2014年的10.5%出現了小幅增長,這表明大型制藥公司的主導地位有所增強。
    
如果大型制藥公司所占份額繼續增加的話,對于業內小型公司的發展又有什么樣的影響,對于目前制藥研發領域的公司數量又有何種意義呢?從2015年的數據不難看出,大量新的制藥研發公司正在出現,并在不斷加入這場博弈之中。目前,全球具有在研項目的制藥公司數量已達3286家,與2014年1月數據(2984家)相比,同比增長了10.1%。其中,僅具有1~2種在研品種的企業數量增長迅速。2014年這些微型制藥研發公司的數量為1646家,而目前該數字已增長至1844家。這也意味著,在3286家研發公司中,56%的企業為微小企業,而大量公司存在被大型制藥公司吞并的潛在風險。
    
通過對2015年制藥公司總部所在地的地理分布情況進行分析后發現,其與2014年的分布情況基本一致,美國和歐洲地區的制藥企業仍是全球新藥研發的主要動力來源。從所占比例變化來看,僅英國占比增加1%,而美國占比減少了1%。我國的原研制藥企業數量呈現增長態勢,但占比有所下滑。據統計,2015年我國共有105家企業涉足原研藥品開發,而2014年該數字僅為85家。從增長態勢來看,我國有可能會取代韓國,成為亞洲第二大新藥研發國。但是韓國制藥企業的表現也不可小覷,2015年其原研企業數量達到了108家,而2014年該數字為95家。

不同治療領域增速各異
    
當按照主要治療領域對在研新藥項目進行分類時發現,與2014年數據類似,2015年各治療領域的在研新藥數量均未見下滑,但其在增長速度上存在較大差異。通過Pharmaprojects/Pipeline數據庫,可對14個主要治療領域以及生物技術類別的指標情況進行分析。
    
整體來看,抗癌藥物、生物技術類藥物、神經系統藥物、抗感染藥物和復方藥物為排名Top5的治療領域。其中,癌癥仍是藥品研發的核心領域,抗癌/抗腫瘤藥物再次呈現增長態勢,其8.7%的增幅與行業平均增速相近。撇開生物技術類藥物(這并非嚴格意義上的治療類別),我們不難看到,抗癌藥物類別進一步擴大了其與競爭對手的差距,這一點可從治療類別和疾病的排名中得到進一步印證。
    
另外,神經系統藥物表現欠佳,數量增幅僅有4.5%,是所有類別中增幅相對較低的類別。在所有領域中,表現最為優越的當屬皮膚病和感覺器官類治療藥物,其增幅分別為17.9%和15.1%。在相對較大的類別中,消化系統/代謝類藥物的表現較為搶眼,其在研藥物數量增幅已達9.5%。需要指出的是,如果在研藥物被開發用于多種適應證或疾病,則可能會被重復統計。
    
將14個治療領域的藥物細分為228個治療類別,可以與2014年數據進行對比,進而反映不同適應證領域在研藥品數量的變化。從排名中不難看出,癌癥治療藥物研發呈現出較為有趣的變化趨勢:一般的抗癌藥物類別大致維持不變;免疫類抗癌藥物增長迅速,表明該類藥物在癌癥領域正逐漸受到重視。此外,我們還可以看到,胃腸道疾病治療藥物對消化系統/代謝類藥物的貢獻要多于抗糖尿病藥物,眼科藥物的研發也是風頭正勁。在這些類別中,降幅最為明顯的藥物類別是一般的鎮痛藥,這完全是因為一類新的阿片類鎮痛藥正在形成。
    
在技術相關類別中,重組疫苗和人單克隆抗體均呈現增長態勢,后者更是首次進入Top10行列。在生物仿制藥領域,基因療法更是呈現顯著、持續增長,其已重返Top25行列,而在2012年和2014年其均跌出了Top25行列。
    
進一步按照在研藥物的適應證進行統計,可將其歸入1258種疾病或適應證。目前全球在研藥物Top 5適應證包括乳腺癌(在研項目數量為552個)、結直腸癌(413)、非小細胞肺癌(396)、類風濕性關節炎(369)和Ⅱ型糖尿?。?68)。其中,乳腺癌繼續穩居排名第一位,其在研藥物數量同比增長了25%;結直腸癌以17.7%的增幅,位居第二;非小細胞肺癌位居第三,增幅較為顯著,高達22.2%。在排名居前10位的疾病類別中,還有另外3種癌癥,分別為前列腺癌(3.0%)、卵巢癌(22.6%)和胰腺癌(17.3%),增幅有所不同。入圍Top25中的癌癥類別還包括非霍奇金淋巴瘤(203)和急性髓系白血?。?96),而頭頸部癌癥(191)和胃腸癌(169)則是今年新入圍Top25的癌癥類別。
    
在這些適應證中,類風濕性關節炎排名變化相對較大,已從2014年的第7位上升至第4位,數量增幅達14.6%,而針對銀屑病的在研藥物數量變化,則反映了皮膚病治療領域在研新藥數量的增長。在那些在研藥物數量出現下滑的疾病領域,丙肝類藥物是值得關注的,該類藥物在經歷多年的持續增長后出現下滑跡象。盡管新一代抗HCV小分子藥物已經開始進入市場,但由于該領域具有高度競爭等特點,包括Vertex、勃林格殷格翰和諾華等在內的多家公司已經退出該領域,因為其擔心自身無法在競爭中獲勝。這與十多年前HIV治療藥物領域出現的情況類似,但是該類藥物近年來已經趨于穩定。
    
多角度審視在研新藥特點 根據在研藥物來源的不同,可將其分為化學合成小分子、生物制品和天然來源藥物3類,也可將這些類別進一步細分。毫無疑問,化學合成的小分子物質仍是候選藥物的最主要來源。目前,生物制品呈現出明顯的增長態勢,尤其是細胞治療藥物。但是,哪些領域的生物制品增長明顯,以及生物制品是否會逐漸取代小分子化合物,成為藥品研發的核心支柱呢?為了更準確地回答這一問題,需要對Pharmaprojects的趨勢數據進行仔細分析,以確定生物制品是否真的像它們看起來那樣強勢,以致于能夠順利取代小分子化合物藥物的主導地位。
    
經過分析1995年以來的研究數據可知,生物制品自20世紀90年代出現,在接下來的10年中,其在研發藥品中的占比較為穩定。自2010年以來,生物制品的發展得到了推動,但是增長較為緩慢。目前,生物制品在在研藥品整體中的占比,已從2014年的28.9%緩慢增長至29.1%。但是,如果從過去20年的數據來看,在研生物制品藥物的數量,幾乎增長了近一倍,表現還是值得肯定的。
    
從藥物給藥途徑的相關數據來看,2015年在研注射劑藥物的占比(47.4%)稍高于2014年(45.7%),而口服制劑的數據基本相當,僅有小幅下滑(36.6% vs 37.6%)。從數據來看,目前在研的注射劑藥品要多于口服制劑。盡管口服給藥途徑對于患者和行業來說都更為適宜,但是生物大分子一般都是通過注射途徑給予,療效和靶向性相對會更高一些。
    
從在研藥物的作用機制來看,目前排名居前五位的作用機制包括免疫刺激劑、免疫抑制劑、血管生成抑制劑、阿片μ受體激動劑和細胞凋亡刺激劑。通過對在研藥物作用機制的分析,也可以讓我們深入了解在研藥物的開發策略以及新的疾病治療方式。
    
從藥物作用的靶標蛋白來看,疼痛的主要作用目標——阿片μ受體,仍是在研藥物最主要的作用部位;糖皮質激素受體仍然位居第二位;前列腺素氧化環化酶2(COX-2)位居第三,藥物數量呈現出了大幅增長。在Top10藥物靶標蛋白中,表皮生長因子受體排名提升較快,位列第五位。血管內皮生長因子是排名提升最快的靶標蛋白,其排名已從2014年的第23位提升至第11位。
    
截至2015年1月,已經確定的在研藥物所涉及的靶標蛋白數量為2627個。在過去的12個月,新增靶標77個。該增幅高于2014年初的68個,低于2013年初的89個。創新仍在繼續,但是速度較為緩慢??梢钥隙ǖ氖?,目前沒有證據表明藥物研發創新處于一個擴張的階段,但是新藥物靶點卻是在不斷發現中。

行業創新走向如何?
    
大爆炸理論是解釋宇宙起源和演化的主流學說,該理論認為,宇宙的不斷擴張將會永遠繼續,但是擴張的速度會出現下降。這樣的規律,是否也適用于制藥研發行業呢?現實的情況是,研發產品線的擴張每年都在繼續,且未看到減速或逆轉的信號,但是關于制藥行業研發創新難度不斷增加的認識,卻是眾多業內人士所認同的。制藥行業的持續繁榮,需要更多新的明星化合物來推動,但是,制藥公司也會面臨前所未有的商業和成本壓力,進而對研發創新帶來更多的不確定因素。
    
值得慶幸的是,業內的大型制藥公司正在引導行業走向一個新的創新階段,而行業內的小型研發公司,其所具有的靈活性和創新性,也在不斷為新藥研發提供新鮮血液,創造新的發展可能性。同時,在大型制藥公司出現的研發品種差異化和風險管理機制,也使行業競爭程度在局部領域更趨向溫和,越來越多的企業開始重視其在特定研發領域的專業化發展。
    
新藥研發與太空探索領域類似,也是一個高風險的行業,但是一旦成功了,回報就可能會是一個“天文數字”。當然,為了降低新藥研發過程所具有的固有風險,提高研發回報率,新藥研發企業還是應當對近年來全球在研新藥特點進行全面的了解,結合企業自身特點,做出合理的判斷。

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